来源：雪球App，作者： 建谊投资，（https://xueqiu.com/7354154063/255415593）
我司每1-2周就一个药物、疾病、靶点小专题进行专题研究，近期准备把前期研究的内容简化整理一下，做成科普内容，每周发一篇，发在 雪球上，也让公众受益。
5 THR-β 激动剂
甲状腺激素受体（THR-β）通过甲状腺激素的多种代谢作用，对肝脏的稳态至关重要。THR-β 在肝脏中高度表达，且 THR-β 激动剂被证实在人体中具有降低低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）和肝脏脂肪变性的活性。通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生，THRβ 有助于减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。THR-β 激动剂还能直接抗炎和抗纤维化。NASH 患者肝脏的THR-β 活性相对较低，加剧了线粒体功能障碍和脂毒性。
5.1 Resmetirom
Resmetirom 是一款肝脏甲状腺素受体 β（THR-β）选择性激动剂，最初由罗氏公司开发，2008 年 Madrigal 获得该药的全球开发权。
2023 年 12 月 19 日，Madrigal 宣布在研的 THR-β 激动剂瑞美替罗 resmetirom（MGL-3196）在 III 期临床中达到主要终点和关键次要终点。
MAESTRO-NASH 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验。该研究共纳入 966 名患者，以 1:1:1 随机分配接受 Resmetirom 80mg、100mg 以及安慰剂治疗。患者在基线与治疗 52 周时接受了肝脏活检评估。本次疗效分析评估了 955 名患者的情况，结果显示，研究达到双主要终点与一项关键次要终点。
患者的基线：其中 63%为 F3（晚期纤维化）患者，其余为 F2 或 F1B（中度纤维化）患者，有少数为早期 F1 患者。
在 NASH 症状缓解且纤维化不恶化终点上，80mg、100mg 两个剂量组的发
生率为 26%、30%，均显著高于安慰剂组 10%（p<0.0001）；在纤维化改善且 NAS未出现恶化终点上，100mg Resmetirom 发生率为 26%与安慰剂组 14%有显著性差异（p<0.0001）。
此外，在关键次要终点 24 周 LDL-C 水平下降的幅度上，80mg、100mg 两个剂量 Resmetirom 组分别为-16%、-12%，与安慰剂组 1%相比同样呈现出显著性差异（p<0.0001）。
在安全性方面，Resmetirom 具有良好的安全性与耐受性。
Madrigal 表示计划将在 2023 年上半年加速向 FDA 递交 Resmetirom 上市申请，作为非肝硬化 NASH 伴肝纤维化的治疗方法。如获批，Resmetirom 将成为首款 NASH 药物。
5.2 VK2809
VK2809 是 Viking 公司开发的甲状腺素 β 受体激动剂，目前 II 期试验在多国同步开展，有望在 2023 年 12 月结束。VK2809 是一款磷酸酯结构的前药，在肝内被 CYP3A4 代谢，磷酸酯水解变成活性成分 VK2809A，VK2809A 带有负电性的磷酸结构无法穿透组织，因此被限制在肝内从而能够实现高组织选择性。
5.3 ASC41
歌礼制药的 ASC41 是国内进展最快的 THRβ 激动剂，正在开展用于治疗NASH 的 II 期临床试验，其活性代谢产物可选择性激活甲状腺激素受体 β（THRβ）。ASC41-A 靶向肝内 THR-β 受体，低剂量暴露于其他表达 THR 的器官，如甲状腺、肌肉、大脑、脂肪；相较于 Resmetirom，ASC41 对 THR-β 受体结合亲和力以及处理能力更强（6 倍/22 倍）；2 种不同的 NASH 动物模型试验中，ASC41 显示出与 10 倍剂量 Resmetirom 相同的 NAS 评分和肝纤维化改善。
6 GLP1 受体激动剂
GLP1 受体激动剂对多个器官和系统有多种作用，包括胰腺、中枢神经系统和肝脏。GLP-1 类似物为当前 II 型糖尿病和肥胖症治疗的研究热点。
GLP1 受体激动剂索马鲁肽完成了一项 72 周的 II 期试验，共有 320 名参与者。患者基线如下，纤维化等级 F1-F3，F3 患者比例 50%左右。
在 NASH 症状缓解且纤维化不恶化主要终点上，0.1mg，0.2mg，0.4mg QD剂量组的发生率为 40%、36%和 59%，均显著高于安慰剂组 17%；在纤维化改善且 NAS 未出现恶化次要终点上，0.1mg，0.2mg，0.4mg QD 剂量组的发生率为49%、32%和 43%，安慰剂组 33%，纤维化改善且 NAS 未出现恶化次要终点相比安慰剂不显著。
7 DGAT2 抑制剂+ACC 抑制剂
ACC，乙酰辅酶 A 羧化酶，参与脂肪酸的重头合成过程。抑制它的活性可以减少脂肪酸的生成。但是多项临床试验显示抑制 ACC 的活性会代偿性的升高SREBP1 的表达而引起血液中甘油三脂累积。
Gilead Sciences 的 ACC1、ACC2 双重抑制剂 GS-0976 管线进度到临床 II 期并于 2022 年 5 月获得积极结果；辉瑞的 ACC1、ACC2 双重抑制剂 Clesacostat 单用已完成 II 期临床试验，与 DGAT1、DGAT2 双重拮抗剂 Ervogastat 联用的 II 期试验更是得到优效评价并获得 FDA 快速通道资格。
DGAT-2 是一种甘油酰基转移酶，主要作用机制是使二酰甘油加上脂肪酸酰基形成三酰甘油（也就是甘油三酯），参与脂肪代谢，脂类在组织中扮演重要角色。辉瑞的 DGAT 双重抑制剂 Ervogastat，Ionis Pharmaceuticals 的 DGAT2 抑制剂 IONIS-DGAT2Rx 均已走上临床 II 期。
DGAT2 抑制剂+ACC 抑制剂对肝脏脂肪代谢的作用。抑制 ACC 的活性会代偿性的升高 SREBP1 的表达而引起血液中甘油三脂累积，而 DGAT2 的抑制剂则被发现可以下调 SREBP1 的表达并抑制脂质合成相关基因的表达。所以可以把DGAT2 抑制剂和 ACC 抑制剂联用。
2022 年 5 月 27 日 辉 瑞 宣 布 ，美国 FDA 已 授 予 在研组合疗 法ervogastat/clesacostat 快速通道资格。Ervogastat 是一款二酰基甘油 O-酰基转移酶2 抑制剂（DGAT2i），clesacostat 是一款乙酰辅酶 A 羧化酶抑制剂（ACCi）。
这一快速通道资格的授予是基于辉瑞的非临床研究和 2a 期临床研究的结果。2a 期试验结果显示 ervogastat/clesacostat 降低肝脏脂肪水平，并具有良好的安全性和耐受性特征。这些数据已经发表在 Nature medicine 上。单独服用 ACC 抑制剂 Clesacostat（PF1304）的患者血清甘油三酯显著升高。Ervogastat（PF5571）/clesacostat（PF1304）联用能显著降低肝脏脂肪，肝脏脂肪降低 30%以上患者比例为 60%，肝脏脂肪降低 50%以上患者比例为 35%，二者联用甘油三酯水平和安慰组相似。
8 CCR2/5 抑制剂
化学趋化因子受体 2(CCR2)和 5(CCR5)是 NASH 中高度表达的炎症趋化因子受体。CCR2-CCR5 信号轴可以放大肝脏内的非特异性免疫响应，并引发炎症，从而使肝星形细胞激活，肝脏发生纤维化。拮抗信号轴被认为是逆转、改善纤维化，降低炎症防疫的手段。
Tobira 和 Takeda 原研的 CCR2-CCR5 双重拮抗剂 Cenicriviroc 曾在临床 II 期试验中失败，然而数据再分析显示出其抗纤维化作用，并被艾尔建收购继续开展III 期临床试验，选取的临床终点为肝纤维化程度至少改善 1 级且 NASH 没有恶化的患者比例。目前试验已终止，但具体结果分析尚未公布。Cenicriviroc 和诺华FXR 激动剂 Tropifexor 联用方案 IIb 期试验结果在 2021 年 AASLD 会议上公开。Tropifexor 140ug，Cenicriviroc 150mg，Tropifexor 140ug+Cenicriviroc 150mg，Tropifexor 90ug+Cenicriviroc 150mg 剂量组纤维化改善患者比例分别为 32%, 32%,30%和 33%，NASH 缓解患者比例分别为 26%, 16%, 14%和 23%。结果表明Cenicriviroc 和 FXR 激动剂 Tropifexor 联用相比单药没有治疗益处。
9 IBAT 抑制剂
IBAT 抑制剂是一类通过抑制回肠胆汁酸转运蛋白(IBAT)，而阻断胆汁酸肝肠循环的化合物，它通过减少胆汁的重吸收，进而减少脂肪在肝脏中的堆积。
Albireo 公司研发的 IBAT 抑制剂 elobixibat 在 II 期临床试验中失败，研究结果显示，服用 elobixibat 的患者肝脏酶 ALT 水平没有显著变化，肝脏脂肪含量也仅减少了 2.6％。鉴于此，Albireo 公司决定不再继续开发 elobixibat 用于 NASH的治疗。
下期｜预告
第8期 乙肝
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